Inhibitory aromatazy - kliniczne wykorzystanie w niedoborze testosteronu

[Piotr Szczurek]

Wbrew pozorom, lekarze i naukowcy często inspirują się medycyną ludową, czerpią wiedzę z doświadczeń różnych kultur i plemion oraz wykorzystują „odkrycia" poczynione przez laików dotkniętych jakimś konkretnym schorzeniem. W ten sposób opracowano wiele niezwy­kle skutecznych terapii, co świetnie ukazuje między innymi film „Olej Lorenza" z 1992 roku.

W katalogu „Międzynarodowa Klasyfikacja Chorób" ICD-9/10 (wersja dziewiąta lub dziesiąta) co prawda nie wyszczególniono tak częstych u kulturystów dolegliwości jak „niedobór wierzchołków bi­cepsów" czy „siadopenia" [naśladujące język medycyny nazwy są wy­myślone przez autora, oznaczają zbyt płaskie bicepsy oraz przez analogię do sarkopenii - słabe wyniki w przysiadach ze sztangą. Przyp. red. M .O.]. Są to „schorzenia" wynikające z naszych własnych zaniedbań, a nie faktyczne zaburzenia zdrowia. Medycyna bardzo wspomaga kulturystykę, na przykład poprzez zaangażowanie w prace badawcze nad środkami takimi jak leczenie niedoboru testosteronu. Użytkownicy SAAtez przysłużyli się nauce - opracowane przez nich metodą prób i błędów schematy stosowania androgenów dostarczyły naukowcom danych empirycznych, które były przydatne w opracowa­niu terapii leczenia niedoboru testosteronu. Mowa o tzw, hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), jaką stosuje się w przypadku obniżonego poziomu testosteronu spowodowanego procesami starzenia lub nie­doborów związanych z funkcjonowaniem osi podwzgórze-przysadka.

 

W proces starzenia zaangażowane są wszystkie narządy i układy ludzkiego organizmu, miedzy innymi układ endokrynologiczny (hor­monalny). Postępujące z wiekiem zmiany w czynności narządów wy­dzielania wewnętrznego powodują pogorszenie ogólnego stanu zdro­wia i często prowadzą do przewlekłych stanów chorobowych, takich jak otyłość, zespół metaboliczny, choroby układu krążenia, by wymię-nić tylko kilka z nich. Szukając rozwiązania, naukowcy podjęli próby określenia czynników ryzyka chorób towarzyszących starzeniu, które jak już powiedziano, jest procesem niezwykle złożonym, wieloczynni-kowym i długoletnim.

Jednym z kierunków prowadzonych badań było zwrócenie uwagi na obniżającą się z wiekiem produkcję androgenów. Koncentrując się na stężeniu testosteronu we krwi, badacze zauważyli, że spadek poziomu tego hormonu jest ściśle powiązany z pogorszeniem jakości życia mężczyzn oraz występowaniem wielu schorzeń takich jak na przykład cukrzyca typu 2, choroby układu krążenia, zespół meta­boliczny, zaburzenia wzwodu prącia i innymi niepokojącymi sympto­mami. W wyniku intensywnych prac badawczych ustalono, że spowo­dowany wiekiem niedobór testosteronu i związane z nim objawy, tzw. zespół niedoboru testosteronu (TDS, ang. Testosterone Deficiency Syndrome), należy rozpoznawać i leczyć. Stwierdzenia te były dużyrn krokiem naprzód, wziąwszy pod uwagę oficjalne stano­wisko American Medical Association z lat 40. i 50. ubiegłego stulecia, zgodnie z którym mężczyźni powinni po prostu się starzeć i umierać, ponieważ społeczeństwo nie potrzebuje starców ze stabilną erekcją i popędem płciowym nastolatka.

 

Niedobór testosteronu

Niektóre kierunki tych prac badawczych okazały się nie do końca słuszne. Jednym z wyzwań, jakie stanęły przed środowiskiem naukowo-medycznym, było opracowanie metod leczenia mężczyzn, u których poziom testosteronu oscyluje w dolnych granicach normy, ale jednocześnie obserwuje się u nich objawy typowe dla niedoboru tego hormonu. Na użytek tego artykułu możemy wprowadzić okre­ślenie takiego stanu jako „niedostatek" testosteronu, posłużymy się w tym celu analogią do witaminy D3, której niewystarczająca ilość jest zapowiedzią całkowitego jej deficytu. Dolna granica normy w przy­padku testosteronu wynosi 280-350 ng/dl, zależnie od tego, jakimi wytycznymi kieruje się lekarz. Pamiętajmy jednak, że badanie krwi wykonywane jest rano, gdy poziom naturalnego testosteronu jest najwyższy. To trochę tak, jakby oceniać czyjąś zdolność kredytową chwilę przed zaciągnięciem sporej pożyczki, przekroczeniem limitów na wszystkich kartach i odejściem z pracy.

 

Lekarzom doradza się, by w przypadku stwierdzenia niskiego poziomu testosteronu zlecili drugie badanie. To tak, jakby sprzedawca samochodów próbował załatwić ci kredyt w drugiej firmie, po tym jak pierwsza odrzuciła twoje podanie. Co więc zrobić z mężczyznami, u których stężenie testosteronu całkowitego (nieważne, że w przy­padku ustalania niedoboru lepszym markerem byłby poziom testo­steronu wolnego) jest bliskie dolnej granicy normy, ale jej nie przekra­cza? Na przykład: stwierdzono, że stężenie testosteronu wynosi 360 ng/dl czy nawet 400 ng/dl w drugim badaniu. Czy to oznacza, że temu mężczyźnie nie grożą schorzenia związane z zespołem niedoboru testosteronu? Musimy pamiętać, że górny zakres normy wynosi 980-1100 ng/dl, zależnie od technologii stosowanej w danyrn laboratorium. Średnia wartość testosteronu całkowitego u młodych, zdrowych, szczupłych mężczyzn wynosi 710 ng/dl. Może więc dojść do sytuacji, w której stężenie równe połowie średniej wartości prze­ciętnego poziomu (zgodnie z podaną wyżej wartością byłoby to 355 ng/dl) zostanie uznane za prawidłowe, a mężczyzna z takim stę­żeniem testosteronu będzie odesłany jako zdrowy. Jeśli można ufać modelom statystycznym, taka wartość testosteronu plasuje go wśród 2,5% mężczyzn z najniższym poziomem „teścia". Są to tzw. pacjenci z niskimi, ale prawidłowymi (granicznymi) stężeniami testosteronu.

 

W tym miejscu można zapytać, dlaczego niemal nikt nie kwestionu­je wartości uznawanych za normę? Co ciekawe, u starszych mężczyzn z zaburzeniami funkcji osi podwzgórze-przysadka, które są spowo­dowane niewydolnością komórek Leydiga lub chorobami metabolicz­nymi, po rozpoczęciu stosownej kuracji testosteron wraca do poziomu 450-550 ng/dl lub nawet wyższego. Taki poziom testosteronu cał­kowitego oznacza już lepszą tolerancję glukozy oraz poprawę innych metabolicznych markerów, jakie bierze się pod uwagę w przypadku niedoboru hormonów.

 

Większość lekarzy dość jednoznacznie postrzega prośby o prze­pisanie testosteronu - najczęściej jest to objaw próżności, chęć po­prawy sprawności seksualnej lub niecny zamiar nielegalnego wspo­magania wyników sportowych. Wielu z nich opiera swe rozpoznanie na sensacyjnych historiach z gazet, najczęściej dotyczących dopingu w sporcie, przy czym ignorowany jest też wpływ mediów na artykuły stricte naukowe, mirno że niewątpliwie wpływ taki istnieje. Niektórzy lekarze na szczęście starają się pomagać pacjentom, u których stę­żenie testosteronu mieści się w dolnych granicach normy. Akcep­towalnymi środkami stały się leki zawierające cytrynian klomifenu (25-50 mg/dziennie) i hCG (300-500 IU co drugi dzień), głównie ze względu na to, że środki te w podobnych dawkach były już sto­sowane od dawna w celu leczenia niepłodności u kobiet. Mężczyźni z obniżoną płodnością leczeni są w podobny sposób.

 

Inhibitory aromatazy

Stosowane przez kulturystów inhibitory aromatazy nie miały już tak prostej drogi do akceptacji środowiska lekarskiego, ponieważ opraco­wano je do leczenia nowotworów piersi, a nie bezpłodności. Dopiero niedawno okazało się, że mogą skutecznie wspomagać płodność na przykład u kobiet cierpiących na zespół jajników policystycznych (PCOS). Najczęściej stosowanymi lekami tej klasy są Arimidex (ana-strozol), Femara (letrozol) i Aromasin (eksemestan). Jednym z pierw­szych leków tej klasy był Cytadren (arninoglutetymid), który działa w sposób bardzo niespecyficzny i niesie ze sobą ryzyko wystąpienia poważnych, a nawet zagrażających życiu skutków ubocznych, ale obecniejestjuż rzadko przepisywany.

 

Bardzo ciekawe badanie na temat stosowania inhibitorów aromata­zy u mężczyzn z granicznym poziomem testosteronu zostało niedaw­no opublikowane w „Sexual Medicine Reviews". Co prawda autorzy we wprowadzeniu do raportu wspominają o powiązaniach terapii zastępczej testosteronem ze schorzeniami układu krążenia i choro­bami prostaty, co jest dość wątpliwe i nieudowodnione naukowo, ale poza tym jest to bardzo rzetelna praca badawcza. W artykule opisano kluczową rolę estrogenów w prawidłowym rozwoju i funkcjonowaniu organizmu mężczyzny. Badacze skoncentrowali się głównie estra-diolu, który w wyniku reakcji testosteronu z zespołem enzymów aro­matazy staje się jednym z najpotężniejszych estrogenów,

Aromatyzacja to wielofazowy proces konwersji, a nie prosta chemiczna reakcja. Wbrew powszechnej opinii, estradiol jest mocno powiązany na przykład z libido, erekcją, zdrowiem kości i rozwojem mięśni u mężczyzn. Znamy rzadkie przypadki mężczyzn z genetycz­nym niedoborem aromatazy, których stan opisywany jest jako „eunu-choidalny". Przypomnijmy, że eunuch to inaczej kastrat. Eunuchowle byli służącymi i niewolnikami, których w dzieciństwie wykastrowano, by zapewnić sobie ich uległość. Mężczyźni z niedoborem aromatazy są wysocy, co wynika z opóźnionego zamykania kości, zwykle niskiej gęstości - w grupie tej osteoporozę diagnozuje się już w bardzo mło­dym wieku. Poza tyrn rozpoznaje się u nich wiele syndromów przy­pisywanych do zespołu metabolicznego, spośród których najczęściej występują: otyłość, podwyższony poziom cholesterolu i insulino-oporność.

 

Rola estrogenów

Rozwój cech płciowych (między innymi prącia) oraz ogólnie - doj­rzewanie seksualne u mężczyzn z eunuchoidalną budową ciała prze­biega normalnie, ale często spotyka się przypadki powiększonych ją­der, co wiąże się z tym, że podwyższony poziom hormonów przysadki utrzymuje je w stanie permanentnej stymulacji. Literatura naukowa opisuje przypadek mężczyzny dotkniętego tym schorzeniem, u które­go poziom testosteronu wynosił 2015 ng/dl (czyli dwukrotnie powyżej normy), podczas gdy suma stężeń estradiolu i estronu wynosiła 7 pg/ml (prawidłowy zakres samego estradiolu to 10-40 pg/ml, choć już '5 ng/ml uznaje się za wartość granicznie niską). Estron to słabszy estrogen powstający w wyniku konwersji androstendionu, androgenu produkowanego przez nadnercza. Jaki płynie stąd wniosek? Mimo stężenia testosteronu jak u niejednego kulturysty, ekstremalnie niski poziom estrogenów sprawiał, że mężczyzna ten nie był potężnym, umięśnionym i dociętym facetem z czterogodzinnymi erekcjami. W porównaniu do „zwykłego" mężczyzny z podwyższonym (ale w gra­nicach normy) estrogenem i niskim stężeniem testosteronu, osoby z ekstremalnie niskim poziomem estrogenów są raczej słabe i bar­dziej chorowite. Jasne jest więc, że estrogeny odgrywają, ważną rolę w procesach metabolicznych i zdrowiu mężczyzny.

Wspomniane badanie robi wielkie wrażenie i jest szczegółowo omówione, więc zagadnienia związane ze stosowaniem inhibitorów aromatazy u dorosłych mężczyzn można podsumować, przytaczając jego najważniejsze punkty. Autorzy skoncentrowali się na współczyn­niku testosteron/estradiol (T/E2), który jest markerem równowagi po­między androgenami a estrogenami. Współczynnik T/E2 jest lepszym wyznacznikiem określenia stanu pacjenta niż poziom testosteronu całkowitego lub estradiolu, co można łatwo potwierdzić, przyglądając się wartościom uznanym za prawidłowe. Naukowcy zajmujący się kwestiami płodności ustalili, że u zdrowych mężczyzn średni współ­czynnik T/E2 wynosi ~14, podczas gdy u mężczyzn z obniżoną płod­nością zaledwie "7. Co ciekawe, badanie przeprowadzone na mężczy­znach z niedoborem testosteronu leczonych przy pomocy klomifenu wykazało wzrost poziomu całkowitego testosteronu z ™250 ng/dl do 610 ng/dl oraz wzrost współczynnika T/E2 z 8,7 do 14,2.

 

Współczynnik testosteron/estradiol ulega podwyższeniu także w wyniku przyjmowania inhibitorów aromatazy, co potwierdziło bada­nie przeprowadzone z udziałem mężczyzn z niskim poziomem testo­steronu. W przypadku inhibitorów aromatazy mechanizm tej zmiany jest odwrotny: wzrost współczynnika T/E2 nie wynika z większej pro­dukcji testosteronu, jak było w przypadku przyjmowania klomifenu, ale jest efektem obniżenia produkcji estradiolu o 40-50%. Ograni­czenie aktywności enzymatycznej w połączeniu z relatywnie niskim stężeniem testosteronu pozwoliły osiągnąć wzrost współczynnika T/E2 do wartości ponad 30. Poziom estradiolu w krwi osiągnął ledwo akceptowalną wartość ™15 pg/ml. Musimy jednak pamiętać, że bada­nie to dotyczyło mężczyzn z niskim poziomem testosteronu. Pamię­tajcie też, że testosteron jest prekursorem estrogenów, a więcjego niskie stężenie oznacza, że mniejsza będzie również skala aromatazy. Podawanie inhibitorów aromatazy mężczyznom zdrowym doprowa­dziło do 50-procentowego spadku poziomu estradiolu, co sprawiało, że współczynnik T/E2 wzrósł z 17 do 75. Stężenie estradiolu podczas stosowania inhibitorów aromatazy ledwo mieści się w dolnych grani­cach normy, co potwierdzają liczne badania.

 

Zmiany współczynnika testosteron/estradiol

Środowiska zajmujące się kwestią niedoboru testosteronu u męż­czyzn nadal oczekują na wiarygodne badania, które pozwoliłyby ustalić, jaka jest relatywna zmiana współczynnika T/E2 u mężczyzn poddanych hormonalnej terapii zastępczej lub przyjmujących sterydy anaboliczno-androgenne. Jest to bardzo istotne zagadnienie, gdyż przyjmowanie testosteronu z zewnątrz ogranicza syntezę naturalnego testosteronu w komórkach Leydiga. Często pomija się fakt, że komór­ki te produkują też około 20% estrogenów krążących w organizmie mężczyzny. Pozostała część powstaje w innych komórkach, głównie w komórkach tłuszczowych. Stężenie testosteronu w komórkach Leydiga jest 600 razy wyższe niż we krwi, więc są one dość odporne na działanie inhibitorów aromatazy, ale pod warunkiem, że ich funkcje nie zostaną zaburzone przez przyjmowanie testosteronu z zewnątrz. Innymi słowy, jeśli komórki Leydiga pracują normalnie, zawierają tyle testosteronu, że inhibitory aromatazy nie mają na nie wpływu. Jeśli jednak aktywność komórek Leydiga ulegnie ograniczeniu przez suplementację testosteronem, upośledzona zostaje też produkcja estradiolu, co oznacza, że osoby poddane hormonalnej terapii zastęp­czej oraz nadużywające SAA są bardziej narażone na niedostatek/ niedobór estradiolu. U kulturystów utrzymujących niski procent tkanki tłuszczowej zjawisko to jeszcze się nasila.

 

Wzrost poziomu testosteronu obserwowany podczas stosowania inhibitorów aromatazy przez osoby, które nie przyjmują sterydów wynika ze znacznego obniżenia poziomu estradiolu w podwzgórzu. Rezultaty badań na zwierzętach wydawały się świadczyć o tym, że aromataza w mózgu lokalnie (w podwzgórzu) konwertuje testo­steron do estradiolu, ale najnowsze prace naukowe zdają się suge­rować, że to poziom estradiolu w krwiobiegu ogranicza aktywność podwzgórza. Pamiętajmy, że podwzgórze w interesującej nas kwestii działa jak termostat przy piecu: wysyła sygnały do przysadki, każąc jej pobudzać lub uspokajać aktywność komórek Leydiga. Obni­żony poziom estradiolu przekłada się na zwiększenie ilości pulsów pozytywnych z gruczołu przysadki do komórek Leydiga, a także na wyższy poziom szczytowy tej sygnalizacji. Efektem jest wzrost orodukcji testosteronu. Androgeniczny metabolit testosteronu, DHT, 7ia stosunkowo niewielki wpływ na podwzgórze i przysadkę. Według naukowców działanie estradiolu na oś regulacyjną HPTA jest około 200 razy silniejsze.

 

Niewielkie ryzyko

Wyniki badań na mężczyznach o obniżonej płodności lub dotknię­tych ginekomastią wykazały, że blokowanie aromatazy można uznać za umiarkowanie bezpieczne ze względu na dość niskie ryzyko wy­stąpienia efektów ubocznych. Leki te w dawkach stosowanych zwykle przez kulturystów (anastrozol 1 mg dziennie, tetrazol 2,5 mg dziennie) nie wykazały żadnych znaczących działań niepożądanych. Najważ­niejszym z zaobserwowanych skutków ubocznych był niekorzystny ,vpływ inhibitorów aromatazy na gęstość kości, zwłaszcza przy długotrwałym stosowaniu, poza tym zanotowano też łagodny wzrost poziomu enzymów wątrobowych oraz obniżenie libido. Estradiol dogry­wa niezwykle ważną rolę przy budowaniu silnych, gęstych kości, ale wśród naukowców panuje zgoda, że pogorszenie stanu zdrowia kości ood wpływem inhibitorów aromatazy jest u mężczyzn nieznaczne. Niektórzy twierdzą też, że stosowana jednocześnie hormonalna tera­pia zastępcza lub przyjmowanie dużych ilości sterydów w połączeniu z wykonywaniem intensywnych ćwiczeń siłowych mogą stanowić pewną ochronę przed utratą gęstości kości.

Inhibitory aromatazy stosuje się też u mężczyzn z ginekomastią (o ile nie jest ona wywołana przez antyandrogenne leki zwalczające nowotwory prostaty), u mężczyzn z niskim poziomem testosteronu i hormonu luteinizującego, w tym u osób otyłych oraz u osób z za­burzeniami płodności. Inhibitory aromatazy podaje się także niskim dzieciom, by wydłużyć okres wzrostu ich kości. Terapia ta przynosi nadspodziewane sukcesy.

 

Jeśli chodzi o przyjmowanie inhibitorów aromatazy podczas terapii zastępczej testosteronem lub w okresie stosowania sterydów, można się spotkać z opiniami, jakoby środki te miały zdolność wydłużać czas działania długofalowych form testosteronu (implanty, estry), mówi się także o obniżeniu ryzyka wystąpienia ginekomastii, choć cykle z bardzo wysokimi dawkami, zwłaszcza nandrolonu, mogą prowadzić do uwrażliwienia sutków na ból lub powodować przyrost rnasy tłusz-:zowej w tym miejscu, nawet minio stosowania inhibitorów aromatazy. W przypadku stosowania sterydów silnie aromatyzujących, inhibitory doprawiają skład ciała.

 

Inhibitory aromatazy, zwłaszcza anastrozol lub letrozol, wydają się być relatywnie bezpiecznymi środkami w leczeniu pacjentów z granicznie niskim lub zbyt niskim poziomem testosteronu. Dotyczy przede wszystkim przypadków, gdy przyczyną obniżonego stęże­nia testosteronu jest zaburzone działanie podwzgórza lub przysadki, Drocesy starzenia lub otyłość. Mężczyźni przyjmujący testosteron lub nadużywający sterydy anaboliczno-androgenne mogą przy pomocy nhibitorów aromatazy ograniczyć ryzyko wystąpienia niektórych efektów ubocznych aktywności estrogenów (ginekomastią), ale nie oez dodatkowego ryzyka wynikającego ze stosowania samych inhi-oitorów. Działania niepożądane związane z przyjmowaniem inhibito­rów aromatazy są uznawane za stosunkowo łagodne i zanikają, gdy Doziom estradioiu wróci do normy. Podobnie jak w przypadku innych leków, inhibitory aromatazy powinny być stosowane tylko pod kontrolą lekarza.

 

Bibliografia

1. Bhasin S., Cunningham G.R., et al., Testosterone therapy in men witn androgen deflciency syndromes: on Endocrine Sodety clinicol practi-ce guidei/ne. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95:2536-59.

2. Bhasin S., Pendno M., et a!., Reference ranges for testosterone

In men generated using !iquid chromatography tandem mass spectro-metry in a community-based sample ofhealthy nonobese young men in the Framingham Heart Study and appiied to three geogrophically distinct cohorts. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96:2430-9.

3.  Coviello A.D., Motsumoto A.M., et al., Low-dose human chorionic gonadotropin maintains intratesticulor testosterone in norma! men with testosterone-induced gonadotropin suppression. J Clin Endocri­nol Metab 2005, 90:2595-602.

4. Da Roś C.T., Averbeck M.A., Twenty-five milligrams ofclomiphene citrote presents positive effect on treatment of małe testosterone defidency - a prospective study. Int Brąz J Uroi 2012, 38:512-8.

5.  Gregoriou O., Bokas P., et a/., Changes in hormonal profile and semina! porameters with use ofaromatase inhibitors in management ofinfertiie men with Iow testosterone to estradiol raf/os. Fertil Steril 2012, 98: 48-51.

6. Hackett G„ Cole N., et a!., The response to testosterone undecano-ote in men with type 2 diabetes is dependent on achieving threshold serum levels (the BLAST study). Int J Clin Prąci 2014, 68:203-15.

7. Legro R.S., Brzyski R.G., et ai, Letrozole versus Clomiphene for infertiiity in the polycystic ovary syndrome. N Engll Med 2014, 371: 119-129.

8. Morishima A., Grumbach M.M., et ai, Aromatase defidency in małe and female sibiings coused by o novel mutation ond the physiolo-gical role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab 1995, 80:3689-98.

9. Pavlovich C.P., King P., et ai, Evidence ofa treatabie endocrino-pathy In infertile men. J Uroi 2001, 165:837-41.

10. Raven G., de Jong F.H., et al., In men, peripheral estradiol !evels directiy reflect the action of estrogens at the hypothaiamo-pituitary level to inhibit gonadotropin secretion. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91: 3324-8.

11. Rhoden E.L., MorgentalerA., Treatment of testosterone-induced gynecomastia with the aromatase inhibitor, anastrozole. Int J Impot Res 2004, 16: 95-7.

12. Rochira V., ZirilliL., eta!., Hypothaiamic-pituitary-gonadaloxis in two men with aromatase defidency: evidence that circulating estrogens arę required at the hypothalamic level for the integrity of gonadotropin negative feedback. Eur J Endocrinol 2006, 155: 513-22.

13. Saez J.M., Morera A.M., et al., Adrenal and testicular contribution to plasma oestrogens. J Endocrinol 1972, 55:41-9,

14. Schlegel P.N., Aromatase inhibitors for matę infertiiity. Fertil Steril 2012,98:1359-62.

15. Shabsigh A., Kang Y., et ai., Clomiphene citrate effects on testo-sterone/estrogen rat/o in małe hypogonadisrn. J Sex Med 2005,

2: 716-21.

16. Stephens S.M., Polotsky A.J., Big enough for an aromatase inhi­bitor? How adiposity affects małe fertility. Semin Reprod Med 2013, 31:251-7.

17.  Tan R.B.W., GuayA.T., et al., Cllnical use ofaromatase inhibitors in adultmaies. Sex Med Rev 2014, 2: 79-90.

18.  T'Sjoen G.G., Giagulll V.A., et al., Comparative assessment in young and elderlymen ofthe gonadotropin response to aromatase inhibition. J Clin Endocrinol Metob 2005, 90:5717-22.